本文原載于《中華醫學雜志》2018年第32期

肺毛霉菌病(pulmonary mucormycosis)是一種相對少見但病死率極高的疾病。隨著實體器官及造血干細胞移植術的發展，免疫抑制藥物和糖皮質激素的廣泛使用，肺毛霉菌病的發病率較前有所上升[1]。且因診斷的困難及治療方法的局限而成為臨床面臨的極大挑戰。目前國內肺毛霉菌病的報道以個案報道為主，缺乏相對全面的肺毛霉菌病的臨床分析及總結。為此，本研究回顧性總結了在浙江大學醫學院附屬第一醫院診斷為肺毛霉菌病的25例患者，分析其高危因素、臨床表現、影像學特征、治療方案及預后，為其疾病的早期診斷和治療提供參考。

對象與方法

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研究對象：

選擇2009年1月至2017年12月在浙江大學醫學院附屬第一醫院住院，并診斷為肺毛霉菌病的患者共25例。包括確診病例16例，臨床診斷病例9例。病例入選標準符合中華醫學會呼吸病學分會制定的"肺真菌病診斷和治療專家共識"的分級診斷標準[2]。確診：肺組織活檢標本病理找到菌絲和(或)組織培養分離出毛霉菌。臨床診斷：同時符合宿主發病危險因素≥1項、侵襲性肺真菌病的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征以及1項微生物學檢查依據。療效標準：(1)有效：包括治愈和好轉。治愈：癥狀、體征消失，影像學提示病變基本吸收；好轉：癥狀、體征好轉，影像學提示肺內病變有吸收(>50%)。(2)無效：癥狀、體征、病原學及影像學檢查均無改善或惡化。

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數據收集：

根據醫療記錄提供的信息及檢測結果，錄入相關資料：包括人口統計學特征，是否合并存在糖尿病、實體器官移植、血液系統惡性腫瘤及造血干細胞移植、中性粒細胞減低、應用免疫抑制劑及糖皮質激素治療。糖皮質激素治療定義為使用甲潑尼龍>20 mg/d，使用時間>7 d。臨床表現，實驗室檢查，影像學表現，預防性用藥，治療用藥及手術情況等。

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統計學分析：

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。對于分類變量記錄數量或百分比，正態分布計量資料采±s表示。組間類別變量的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，危險因素分析采用logistic多因素分析模型。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

人口學特征：

25例肺毛霉菌病患者的中位年齡為46(21～71)歲，其中男17例、女8例，男∶女比例2.1∶1。

高危因素：

25例患者均有基礎疾病。血液系統惡性腫瘤比例最高，共9例，其中急性髓細胞白血病5例，急性淋巴細胞白血病2例，多發性骨髓瘤1例，母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤1例；其中2例行異基因造血干細胞移植，其余均行多次全身化療，期間均出現不同程度骨髓抑制，中性粒細胞減少等情況。長期使用糖皮質激素者5例，分別因血小板減少性紫癜，膜性腎病，支氣管哮喘，結節病及放射性肺炎長期口服激素，潑尼松5～30 mg/d治療，時間1個月～2年，其中繼發性血糖升高者3例。實體器官移植合并免疫抑制劑使用者4例，肝移植2例，腎移植2例。糖尿病患者5例，1型糖尿病合并酮癥酸中毒患者1例，其余4例均為2型糖尿病，其中1例伴有血酮體陽性。5例糖尿病患者病史3～10年，入院時空腹血糖：10.4～21.7 mmol/L。其他基礎疾病者8例，其中慢性阻塞性肺疾病2例，結腸癌術后，甲狀腺癌術后及肺鱗癌術后各有1例，高血壓病1例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病1例，腦梗死1例。

近1個月內有抗真菌藥物暴露史的患者17例(平均持續時間17.2 d)，其中使用伏立康唑9例(平均時間21 d)，卡泊芬凈4例(平均治療17 d)，泊沙康唑(平均治療18 d)和氟康唑(平均治療8 d)的各2例，治療時間8～23 d不等。

2例患者在應用泊沙康唑過程中出現病情加重。其中1例患者為急性淋巴細胞白血病，反復全身化療，先后予以伏立康唑、泊沙康唑17 d后出現咯血，發熱等癥狀，CT復查示肺內新發病灶，經皮肺穿刺病理證實為毛霉菌感染，后改為兩性霉素B聯合氟胞嘧啶抗真菌治療1個月余，病情穩定，但最終死于原發疾病。另1例患者為急性髓性白血病，造血干細胞移植術后，多次痰涂片找到毛霉菌菌絲，持續應用泊沙康唑29 d，病情進展，肺內病灶增多，后改為兩性霉素B治療44 d病情穩定。

臨床表現：

咳嗽咳痰(76%)為肺毛霉菌病患者主要臨床表現，其次為發熱(56%)，出現氣促及呼吸困難患者12例(48%)，咯血8例(32%)，胸痛4例，2例患者無任何癥狀。9例(36%)患者肺部無明顯陽性體征，10例(40%)可聞及散在干濕啰音，6例(24%)可聞及局限性干啰音。

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實驗室檢查結果：

25例患者中白細胞或者中性粒細胞比例升高15例，C反應蛋白升高20例，紅細胞沉降率升高17例，低蛋白血癥10例，血糖升高13例，酮癥酸中毒2例。

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影像學表現：

所有病變均沿血管氣管束分布，病灶最常累及右肺下葉(56%)，其中貼近胸膜及葉間胸膜病灶16例(65%)。形態以雙側多發實變(72%)，結節團塊影(68%)常見，胸腔積液8例(32%)，多發厚壁空洞16例(64%)(圖1)，單發空洞3例(12%)，內壁基本光滑，腔內含不規則密度影，其中有3例(12%)可見壁結節。13例(52%)行增強CT掃描，實變及團塊影內可見增粗的細小血管，8例(32%)空洞病灶呈不規則環形強化(圖2)。其他征象包括：新月征3例(12%)，反暈征5例(20%)(圖3)，支氣管累及5例(20%) (支氣管中斷1例、狹窄4例)，單側肺動脈栓塞2例(8%)。2例因原發病出現肺門及縱隔淋巴結腫大。

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病原學診斷：

25例肺毛霉菌患者中有組織活檢明確診斷的16例，通過支氣管鏡肺組織活檢8例，經皮肺穿刺活檢4例，手術切除術后病理確診4例。另外9例通過微生物學證據臨床診斷，痰培養提示毛霉菌生長6例，肺泡灌洗液直接鏡檢發現菌絲3例。具體特征見圖4, 圖5, 圖6。

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治療及預后：

25例患者中接受手術治療的4例均存活。其中死亡14例，病死率為56.0%。死亡患者中包括1例患者未接受任何治療，2例在死后明確診斷，7例分別接受伏立康唑，氟康唑，卡泊芬凈等對毛霉菌不敏感的抗真菌藥物治療。20例接受藥物治療患者的病死率為65%，13例接受抗毛霉菌藥物治療的患者其中7例(53.8%)有效：4例單獨應用兩性霉素B，6例單獨應用泊沙康唑及3例兩性霉素B聯合泊沙康唑的病死率分別為50%，50%，33.3%。

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高危因素與預后的關系：

單因素分析顯示各個高危因素對肺毛霉菌病患者的預后差異均無統計學意義(表1)。多因素logistic回歸分析示抗真菌藥物暴露史與患者預后相關(P＝0.046, OR＝7.006)。

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治療方案與預后的關系：

(1)接受了手術治療組較未接受手術治療組的預后更佳，差異有統計學(表2)。(2)接受抗毛霉菌藥物治療組(死亡6例，好轉7例)較未接受抗毛霉菌治療組(死亡7例，好轉0例)預后更佳，差異有統計學意義。(3)單用兩性霉素B治療死亡2例，好轉2例；單用泊沙康唑治療死亡3例，好轉3例；兩性霉素B聯合泊沙康唑治療死亡1例，好轉2例，患者病死率相仿，差異無統計學意義。

討論

肺毛霉菌病是一類在免疫功能低下患者中發生的機會性真菌感染，且病死率極高。與文獻報道相似[3,4]，血液系統惡性腫瘤、器官移植合并免疫抑制劑、長時間使用皮質類固醇激素、控制不良的糖尿病，抗真菌藥物的暴露是肺毛霉菌病的高危因素。本文單因素分析并未發現各個高危因素與患者的預后之間有直接相關性。多因素回歸分析提示抗真菌藥物暴露史可能影響患者的預后。已有報道表明伏立康唑的使用與毛霉菌病的增加相關[5]。并且有研究顯示暴露于伏立康唑可能導致接合菌生物體的毒力增加[6]。

藥物治療中目前推薦兩性霉素B或兩性霉素B脂質體作為一線藥物[7,8]。棘白菌素類、唑類中氟康唑，伏立康唑和伊曲康唑對毛霉菌沒有可靠的活性，而泊沙康唑具有明確的體外抗毛霉菌活性。但與安慰劑相比，泊沙康唑單一療法不能改善米根霉感染的中性粒細胞減少或糖尿病合并酮癥酸中毒小鼠的預后[9]。此外，泊沙康唑聯合兩性霉素B或兩性霉素B脂質體與單藥應用兩性霉素B或兩性霉素B脂質體治療相比并沒能降低病死率[9]。因此泊沙康唑不建議作為毛霉菌病的主要治療。本研究同樣發現兩性霉素B或泊沙康唑單藥組與兩藥聯合治療組患者的預后相仿，提示聯合治療方案價值有限，當然也可能與本研究入組病例較少有關。

在兩項隨機試驗中，泊沙康唑作為一種抗真菌藥物預防性應用于造血干細胞移植患者和化療相關的中性粒細胞減少的患者，未見突破性毛霉菌病[10]。但有報道泊沙康唑預防過程中有4例毛霉菌病的發生，后續分離菌種對泊沙康唑的MIC值為0.5～3.0 μg/ml。所有4例患者盡管積極治療但都死亡。本研究中也觀察到2例在泊沙康唑使用期間出現毛霉菌感染。提示在臨床工作中泊沙康唑使用人群仍需密切關注侵襲性毛霉菌病。清創手術是肺毛霉菌病治療的關鍵。本文報道的4例手術患者均存活，與之前一項關于929例毛霉菌病例的回顧性分析中相似，手術聯合抗真菌治療能顯著提高患者的生存率[3]。單獨肺毛霉菌病手術治療的報道較少，一項美國單中心關于肺毛霉菌病30例的報道分析，接受手術治療的患者死亡率比單獨抗真菌治療顯著降低[11]。今后需要積累更多的多中心的臨床病例及前瞻性研究結果來提高我們的證據。通過培養鑒定毛霉菌病例并評估毛霉菌各種屬之間與死亡率的關系。

（參考文獻略）